文献类型：学位论文

中文题名：FP-2&DHFR双重抑制剂的设计、合成及生物活性评价和有机小分子催化的IBX脱氢反应研究

作者：张钰[1];

机构：[1]华东理工大学;

导师：蒋华良;华东理工大学|李剑;华东理工大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：药物设计;抑制剂;生物活性;小分子催化;IBX脱氢反应

摘要：本论文由两个部分组成。<br>　　 第一章是关于FP-2和DHFR双重抑制剂的设计、合成及生物活性评价研究。FP-2和DHFR是疟原虫生命周期至关重要且必不可少的酶。疟原虫本身摄取或者合成某些必需的氨基酸的能力有限，FP-2则能水解宿主血红蛋白，为疟原虫的生长和增殖提供氨基酸原料；同时血红蛋白的水解也为疟原虫在红细胞中的生长提供空间。DHFR是疟原虫体内叶酸代谢中关键的酶之一。不同于哺乳动物可以从食物中摄取叶酸，疟原虫必须依靠自身酶系统合成叶酸。DHFR催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，后者参与到核酸碱基的合成，因此DI-IFR的催化作用对于疟原虫的生长和增殖是必需的。由此可见，FP-2和DHFR双重抑制剂将双重阻断疟原虫的生长和繁殖，达到更强的杀虫效果。在前期我们课题组发现的FP-2&DHFR双重抑制剂---4-氨磺酰基苯丙酰胺结构骨架基础上，参考分子对接提供的结构改造信息，为了引入额外的疏水相互作用，我们在已发现的双重抑制剂结构中引入甲氧基取代，设计并合成了34个3-甲氧基-4-氨磺酰基苯丙酰胺类化合物(IA-1～17和IB-1～17)。分别测试了这34个目标物对FP-2和DHFR的酶抑制活性，共发现了10个FP-2抑制剂(IC50=4.6～25.2μM)和9个DHFR抑制剂(IC50=14.2～28.9μM)，其中有3个化合物(IA-4、IB-2和IB-13)具有FP-2和DHFR双重抑制活性。基于酶活性测试结果，总结归纳了化合物的构效关系，为今后进一步设计FP-2&DHFR双重抑制剂提供了有益线索。这项研究为抗疟药物的开发提供了新的思路和新颖结构的候选药物。<br>　　 第二章是有机小分子催化的IBX脱氢反应研究。2-碘酰基苯甲酸(IBX)是一类常用的氧化剂，主要用于将醇氧化成相应的醛、酮化合物。在本论文中，基于我们课题组之前发现的α，β-不饱和醛合成方法学，即咪唑啉酮(I)为催化剂，CAN(1a)为氧化剂，DME为溶剂，室温反应1～8小时，高收率(60～90％)地将3-芳基丙醛直接氧化脱氢成3-芳基丙烯醛。本论文以更加廉价易得的(S)-α,α-二苯基吡咯烷三甲基硅醚(III)替换原方法学中的催化剂I，以IBX(1b)替换原方法学中的氧化剂1a，以DMSO替换原方法学中的溶剂DME，在45℃反应条件下，以中等至高收率地将3-芳基丙醛氧化生成3-芳基丙烯醛(收率范围39-80％)。本论文发展的方法学不仅拓展了高碘氧化剂IBX的应用范围，也丰富了α，β-不饱和醛的合成方法。