文献类型：会议论文

中文题名：新型二氢乳清酸脱氢酶抑制剂设计

作者：任小利[1];栾国琴[1];李诗良[1];李洪林[1];

机构：[1]华东理工大学药学院;

会议论文集：中国化学会第29届学术年会摘要集——第22分会：化学生物学

会议日期：20140804

会议地点：中国北京

主办单位：中国化学会

语种：中文

中文关键词：人源二氢乳清酸脱氢酶;2;4-二取代噻唑类衍生物;界面水分子;氢键网络

摘要：二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶全合成第四步的关键酶,抑制人源二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)在治疗自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)及抗恶性细胞增殖等方面有较好的应用前景[1,2]。从先导化合物出发,综合使用基于结构的药物设计方法与X-射线晶体衍射技术,本文设计得到一系列针对hDHODH的高活性2,4-二取代噻唑类抑制剂。经过三轮合理有层次的设计和验证,我们发现,文中解析的高分辨率hDHODH复合物晶体结构中位于P3位置的界面水分子具有一定的新颖性和鲁棒性,并且通过与配体和受体形成一个完美的四面体状的氢键网络,参与调控2,4-二取代噻唑类化合物与hDHODH的结合。因此,P3位置的水分子在2,4-二取代噻唑系列抑制剂与hDHODH的相互作用中起到重要的介导作用;在今后针对hDHODH靶标的药物设计中,活性位点界面桥连水分子应值得高度关注。