文献类型：学位论文

中文题名：针对成纤维生长因子受体1(FGFR1)酪氨酸激酶的靶标特异性药物设计方法研究

作者：周楠楠[1];

机构：[1]华东理工大学;

导师：蒋华良;华东理工大学|郑明月;华东理工大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：抗肿瘤药物;成纤维生长因子受体1;酪氨酸激酶;靶标特异性设计;虚拟筛选

摘要：成纤维生长因子/成纤维生长因子受体(FGF/FGFR)调节的信号通路在体内具有广泛的生理作用，可以参与细胞分裂、血管生成、迁移、分化等过程。FGFR激活突变可以导致多种恶性肿瘤如膀胱癌、肺癌、胃癌等，而且FGFR也是目前用于治疗肿瘤的重要的靶标。计算机辅助药物设计已经在新药的研发过程中起到了重要的作用。计算机辅助药物设计根据研究体系的不同可以分为基于结构的药物设计和基于配体的药物设计。<br>　　本文主要以FGFR1为研究体系，分别从基于结构与基于配体两个方面研究了FGFR1小分子抑制剂与受体的相互作用。在论文第二章，根据现有的FGFR1小分子抑制剂，建立了组合3D-QSAR模型，通过外部测试集和诱饵分子数据集的验证，证明了模型的有效性。同时我们也将该模型用于虚拟筛选，筛选出了19个在50μM化合物浓度时具有超过50％抑制活性的化合物。在论文的第三章我们利用基于知识的原子对势和机器学习方法设计了针对FGFR1靶标的特异性打分函数，并进行了虚拟筛选，筛选出了nM级别的小分子抑制剂。通过进一步对复合物晶体结构中小分子与受体的结构活性分析对筛选的化合物进行了结构优化，合成了一批结构新颖、活性较好的FGFR1小分子抑制剂。在第四章，进行了全文的总结和展望，为今后的工作提供了思路。