文献类型：学位论文

中文题名：亲环素A抑制剂的设计、合成及药理活性研究和叠氮磷酸二苯酯催化9-芴酸脱羧的反应研究

作者：倪帅帅[1];

机构：[1]华东理工大学;

导师：蒋华良;华东理工大学|李剑;华东理工大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：亲环素A抑制剂;免疫抑制;叠氮磷酸二苯酯;药理活性

摘要：本论文由两个部分组成：第一部分是关于亲环素A(Cyclophilin A，CypA)抑制剂的设计、合成与药理活性研究。CypA是一类具有肽基脯氨酸顺反异构酶(Peptidyl-prolvl cis—trans isomerase，PPIase)活性的蛋白，与体内蛋白质折叠、组装和转运有关。目前研究表明CypA参与了多种生理途径，如免疫抑制、HIV-1和SARS—CoV入侵感染、神经营养和神经保护等。在前期研究基础上，以酰基脲为生长起始片段，应用从头药物设计程序LigBuilder2.0，我们设计了98个与CypA具有较强结合活性的化合物，我们合成了出现频率最高的一类母核结构(37/98，38％)，命名为A01(预测pkd=8.6)，酶水平抑制实验表明A01具有极强的CypA抑制活性(IC50=31.6 nM)，略强于阳性药物环孢菌素(Cyclosporin A，CsA)(IC50=40.7 nM)。基于A01的结构，我们设计合成了32个类似物(A02-33)，在酶水平上共发现了13个CypA抑制剂，其中，IC50＜1000 nM的抑制剂12个，IC50＜100 nM的抑制剂5个，IC50＜l 0 nM的抑制剂2个。其中A18和A19酶抑制活性达到纳摩级(IC50分别为2.59和1.52 nM)，为目前文献报道的最强CypA抑制剂。应用标准的MTT实验，进一步测试了上述13个CypA抑制剂抑制免疫细胞增殖的活性，结果表明A01、A12、A16、A19和A32这5个化合物具有较强的抑制T/B淋巴细胞增殖活性，它们可作为新型免疫抑制药的先导结构进一步开发。 第二部分是以叠氮磷酸二苯酯(Diphenylphosphorazidate，DPPA)为催化剂对9-芴酸脱羧的反应研究。以0.2当量的DPPA为催化剂，同时加入1当量的三乙胺于极性溶剂中，可以使9-芴酸发生一个新型的脱羧反应，此反应不仅产率高而且反应条件温和。同时我们考察了不同反应溶剂以及DPPA和三乙胺用量对脱羧的影响。通过这些结果提出了9-芴酸和DPPA首先形成关键的六元环过渡态，然后断键脱去羧基后形成芴的机理。此项研究拓展了DPPA的应用范围。