文献类型：会议论文

中文题名：基于层次化循环神经网络的化学约束分子图生成

作者：王蒋瑜[1];高辛明[1];刘雨荷[1];吴浩楠[1];卢静宜[1];

机构：[1]华东理工大学信息科学与工程学院;

会议论文集：第36届中国过程控制会议论文集（下）

会议日期：20250725

会议地点：中国四川宜宾

主办单位：中国自动化学会过程控制专业委员会;中国自动化学会

语种：中文

中文关键词：分子图生成;化合价约束;深度生成模型;序列建模;递归神经网络

摘要：目的:在药物研发与材料科学领域,高效生成具有特定化学性质和价态合法的分子是加速创新的核心挑战。传统方法如高通量筛选和基于规则的设计难以应对分子图的复杂拓扑结构,而现有深度学习模型（如生成对抗网络GANs、变分自编码器VAEs）在处理分子图的离散性、生成可控性及可解释性方面存在局限。例如,MolGAN等模型在生成较大分子时易产生不连通图,而基于序列的模型（如SMILES）依赖语法规则,限制了结构多样性。CMRNN（Constrained Molecule Recurrent Neural Network）模型通过层次化循环神经网络架构,旨在突破传统方法的瓶颈,实现分子图的精准可控生成。模型通过解耦节点生成与边连接的条件分布,结合原子独热编码与隐藏状态传递,通过valency mask机制增强分子图的结构合理性与化学有效性;通过并行训练策略提升模型训练效率与生成稳定性,为数据驱动的新型分子设计提供高效、可解释的生成框架。方法:首先定义从图到序列的映射,对于节点排序π下服从p（G）分布的n节点图G,有:■其中,每个元素■是一个邻接向量,表示节点π（v）与图中已存在的前序节点π（v）(j∈1,……,i-1)之间的边:■p（G）可表示为联合分布p（G,■）的边缘分布:■其中p（■）是期望用生成模型学习的分布。由于■的序列性质,进一步将p（■）分解为元素的条件分布乘积:■其中将■设置为序列结束标记EOS,表示可变长度的序列。为了学习上述模型,本研究建立层次化RNN结构,包含图级RNN（Graph-level RNN）和边级RNN（Edge-level RNN）,两者均基于门控循环单元（GRU）实现。图级RNN输入前一节点的邻接向量■和隐藏状态■,输出更新后的全局状态:■决定节点生成顺序与全局结构信息。边级RNN则以图级输出■为初始隐状态,通过:■逐步更新边连接关系,最终通过:■输出四种连接关系分数,再经过softmax求出概率。这种层次化设计将节点生成与边连接解耦,通过■传递全局结构信息,显著提升了分子图生成的准确性与效率。同时,在训练时根据化合价约束引入屏蔽向量,约束边连接关系;生成时遵循同样的机制,显著提升了生成分子图的有效性。训练采用Adam优化器,初始学习率0.0005,并通过MultiStepLR调度衰减学习率。结果:经过200轮训练,CMRNN的原子类型预测模块（MLP）和边级RNN子网络的损失函数均逐步收敛并趋于稳定,其中部分轮次的损失值出现波动并短暂回弹,可以从两方面进行解释:其一,训练过程通过随机采样确定已有边连接,进而给约束生成掩码向量的过程引入了不确定性;其二,针对数据集各类原子分布不均的问题,训练过程对氧、氮、氟三种稀有原子类型加入了差异化惩罚策略,在误判时损失值设置为原来的3倍,因此误差积累时容易导致loss突增。最终,对训练完成的模型计算了平均一张分子图的负对数似然（NLL）作为评估指标,模型在QM9数据集上达到8.014,在ZINC数据集上达到410.541,进一步验证了训练效果。为评估模型的分子生成性能,分别使用在QM9和ZINC数据集上训练的模型各生成了10000个分子图,随后统计生成分子的有效性（Validity）、独特性（Uniqueness）与新颖性（Novelty）三项指标。结果显示CMRNN在基于两个数据集的生成中均表现出优秀性能:QM9数据集模型的三项指标分别达到100%、96.14%和100%。而ZINC数据集模型指标则为100%、99.79%和100%。该结果相较于GraphAF、CGVAE等代表性分子生成模型,在大多数指标上均取得更优结果,展现出较强的竞争力。同时,生成效率方面,CMRNN体量轻且速度快,基于QM9和ZINC的平均生成速度分别为0.016秒/分子和0.061秒/分子,具备良好的推理效率。综合看来,通过引入屏蔽向量与化合价约束,模型不仅能有效遵循化学规则,也在生成分子的结构多样性与创新性上表现良好,说明其在分子图生成任务中具有良好的实用价值与应用前景。进一步评估,利用RDKit工具分别计算了生成分子与训练集分子的LogP（脂水分配系数）和QED（定量估计药物相似性）两种分子性质指标,并绘制概率分布曲线进行比较。结果表明,QM9数据集模型生成的分子在LogP和QED上的分布趋势均与原数据集一致性较高,表明模型有效学习到了目标数据集的图结构特征,进而表现出相似性质分布。而ZINC数据集模型的生成分子LogP值分布同样与原数据集接近,也能够证明模型具备良好的分子构建能力。性质分布的相似性意味着CMRNN更有可能生成性质合理、具备实际应用潜力的分子,进而具备较高的应用价值。结论:本研究围绕分子生成任务,构建并优化了一种基于GraphRNN框架的生成模型CMRNN,基于图结构的顺序建模与化合价约束机制,在保证生成分子多样性的同时,提升了其结构合理性。CMRNN通过引入基于化合价的动态掩码机制,在分子图结构顺序生成的过程中有效抑制了不符合化学规律的边类型选择,进而提高了模型在化学有效性方面的表现。实验结果表明,该方法在分子生成任务中实现了高有效性、高新颖性与较高的独特性,验证了模型在约束引导下的分子合成能力与泛化潜力。本研究为结构受限条件下的分子生成提供了一种可行的建模思路,并为后续将图生成方法拓展至更复杂的化学设计任务奠定了基础,具有一定的理论研究价值与应用前景。研究团队设想CMRNN可用于生成具有潜在药理活性的小分子;同时进行分子性质优化,如药物相关指标（LogP、QED、SA）,CMRNN可在保持结构合理性的前提下控制生成分子的目标性质分布。此外,将来可以通过CMRNN进行虚拟筛选库构建,生成价态合法、拓扑多样的小分子化合物,用于后续docking或QSAR模型筛选。