文献类型：学位论文

中文题名：咖啡酸衍生物的合成及其抗炎活性研究

作者：张杰[1];

机构：[1]华东理工大学;

导师：蒋华良;华东理工大学|付建军;华东理工大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：咖啡酸;抗炎;花生四烯酸;5-脂氧合酶;药代动力学

摘要：炎症是生物体受到外界的各种刺激之后,表现出的一种自我防御性行为。多数情况下炎症是有益的,但当炎症反应过度时,会对机体的自身组织造成损伤。炎症的发病过程复杂,发病持续时间长短不一,严重影响患者的身体健康,因此研发具有高效,副作用小的抗炎药物具有重要的意义。 本课题组在前期的天然产物研究中,分离得到了一个具有较强抗炎活性的咖啡酸类天然化合物HOEC,并对其抗炎机制进行了研究,已初步确认该化合物的作用靶标为花生四烯酸代谢通路中的5-脂氧合酶(5-LOX)。但是由于该化合物在体内的药代动力学性质较差,使得其成药性降低。在本论文中为了改善该化合物在体内的药代动力学性质,将其分子内酯键改造为酰胺键,从而设计了其类似物HOECA。生物学实验结果显示HOECA对花生四烯酸通路中代谢产物白三烯B4(LTB4)的生成具有明显抑制活性,其IC50为0.78μM,优于HOEC的抑制活性。在大鼠胶原性关节炎的药理实验中,HOECA具有明显的治疗作用,症状缓解与给药量存在较强的剂量依赖关系。大鼠体内的药代动力学实验表明HOECA的口服生物利用度为0.8%,高于先导化合物。此外,为了发现抗炎活性更好的类似物,我们设计并合成了一批咖啡酸酯衍生物,在对由LPS诱导的大鼠巨噬细胞RAW264.7细胞NO生成的抑制实验中,其中四个衍生物具有很强的抑制作用,可以用于进一步的抗炎活性研究。