文献类型：学位论文

中文题名：小分子CCR5拮抗剂的设计、合成与活性研究

作者：刘彦青[1];

机构：[1]华东理工大学;

导师：蒋华良;华东理工大学|李剑;华东理工大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：CCR5拮抗剂;钙流检测试验;分子模拟;结构拼接;计算机模建

摘要：趋化因子受体CCR5作为HIV-1感染入侵人体的主要辅助受体之一，近些年来，已成为研发抗HIV新药的热门靶点之一。在本论文研究中，基于计算机模建的CCR5三维结构，我们构建了CCR5拮抗剂虚拟筛选模型，对SPECS公司提供的包含28万个分子的数据库进行筛选，经一系列打分函数评价，选取并购买了95个化合物进行钙流检测试验，发现了一个结构对称的化合物1，4-双(4-(7-氯喹啉—4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1，4-二酮(L1)具有较强的CCR5拮抗活性(IC50=2.00 μM)。改变化合物L1结构中的链接片段长度和杂环取代基，设计合成了11个衍生物(L2-12)。钙流检测实验和[35S]—GTPγS结合实验都表明这些结构修饰降低了化合物L1的活性，我们确定7-氯—4-(哌嗪-1-基)喹啉片段为维持CCR5拮抗活性重要的药效团。 2007年8月上市了第一个靶向CCR5的抗HIV新药Maraviroc，运用药物拼接策略，用前面我们发现的7-氯—4-(哌嗪-1-基)喹啉片段替换Maraviroc结构中相似的片段，3-(3-异丙基—5—甲基—4H-1，2，4-三唑—4-基)—外—8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，得到一个结构新颖的化合物L13，钙流检测实验表明化合物L13相对于化合物Ll活性提高近三倍(IC50=692 nM)。针对化合物L13的结构，我们设计合成了29个衍生物(L14-42)。运用钙流检测实验测试了这些衍生物的CCR5拮抗活性，其中化合物L33的拮抗活性(IC50=233nM)相对于化合物L13又提高了近3倍。进一步运用计算机分子模拟方法，分析了我们设计的衍生物与CCR5的结合特征，对比了其与模板化合物Maraviroc的差异，总结了初步的构效关系，为今后CCR5拮抗剂的进一步结构优化提供了有效的信息。同时，本论文对Maraviroc结构修饰进行的有益尝试也为发展Maraviroc衍生的第二代靶向CCR5的抗HIV药物提供了线索。