文献类型：学位论文

中文题名：线形编码的虚拟组合库设计及PlasmepsinⅡ抗疟先导化合物的发现

作者：宋雨薇[1];

机构：[1]华东理工大学;

导师：蒋华良;华东理工大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：PlasmepsinⅡ抑制剂;二氢乳酸脱氢酶分子对接;虚拟筛选;线形编码;虚拟组合库

摘要：计算机辅助药物设计现已被广泛应用于药物研发的各个阶段，极大程度上缩短了药物研发的周期并降低了研发的成本。本文介绍了计算辅助药物设计的一些常用方法，重点开展对基于受体方法的先导化合物发现、虚拟组合库的设计以及抑制剂进行定量构效关系的研究。<br>　　 本文第一章为前言部分，介绍了计算机辅助药物设计的常用方法，重点介绍了分子对接的方法在基于结构的药物设计中的应用，并且介绍了全新药物设计和虚拟组合库设计方法和新化学实体发现，以及定量构效的研究和分子相似性的计算在基于配体的药物设计中的应用。<br>　　 本文第二章介绍了应用分子对接的方法进行虚拟筛选，并发现新型天冬氨酸蛋白酶PlasmepsinⅡ非肽类的抑制剂的过程。PlasmepsinⅡ参与恶性疟原虫在酸性食物泡内降解血红蛋白，是研发抗疟药物常用的靶标之一。我们成功使用基于结构的虚拟筛选策略，从商业数据数据库中，发现5个结构新颖、具有中等抑制活性非肽类的抑制剂。对这些化合物对接结合模式进行分析，结果表明化合物与一些关键氨基酸如催化对子Asp34和Asp214，β发夹结构的氨基酸残基Val78，以及靠近催化对子的Ser218和Gly36，可形成较强的氢键作用，这些关键的相互作用对抑制剂的活性有着重要作用。<br>　　 本文第三章介绍了采用SMILES编码的虚拟组合库的设计方法。该方法基于两种不同原理。第一种方法是基于反应原理设计虚拟组合库，我们应用SMILES中一些不常见但完全合法的规则，构建了以吡唑骨架结构的p38MAP抑制剂的集中库并成功模拟了这些抑制剂的化学合成路线。另一种方法是基于产物的原理进行设计虚拟组合库。我们构建规模较大的COX-2虚拟组合库，并用课题组的分子相似性软件SHAFTS进行虚拟筛选成功实现了活性分子的富集。此外，针对上面所发现的PlasmepsinⅡ新型抑制剂，以此方法构建了部分先导母核为基础的的虚拟组合库，并将进一步对它们进行合成改造和活性测试的工作。<br>　　 本文第四章介绍了我们对人二氢乳酸脱氢酶（hDHODH）抑制剂Brequinar衍生物进行的三维定量构效关系的研究。hDHODH作为嘧啶合成的关键酶，已经成为一个研发免疫抑制和抗增殖药物最具潜力的靶标之一。我们采用分子对接、CoMFA和CoMSIA方法，成功的构建了可靠的CoMFA和CoMSIA模型，该模型的交叉验证的q2分别是0.667、0.708，非交叉验证r2分别是0.980、0.994，以此模型对外部测试集预测结果:r2pre分别是0.724、0.732。同时，这两个模型的三维等势图与辅酶Q结合位点结构特点符合，并且指出静电场，立体场、疏水场对抑制剂影响，为DHODH新型抑制的设计与优化提供了理论指导。