文献类型：学位论文

中文题名：核酸--配体分子对接方法的研究

作者：黄艺佳[1];

机构：[1]华东理工大学;

导师：蒋华良;华东理工大学|李洪林;华东理工大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：核酸;药物设计;打分函数;分子对接

摘要：作为一种可靠的药物设计方法,分子对接方法现已被广泛应用于药物研发领域。高效的构象搜索方法与精确的打分函数是评价分子对接方法精度的两个关键因素。其中,打分函数不仅是构象搜索方向的依据,也是区分活性构象与非活性构象的依据。因此,发展精确的打分函数和分子对接方法是药物设计领域的重要研究方向之一。核酸包括脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic Acid, DNA）和核糖核酸（Ribonucleic Acid, RNA）,是生物体内遗传信息的携带者和传递者,控制着生命活动的各个进程。近年来,与核酸相关的多种疾病机制逐渐为人们所认识,以核酸为靶标的药物设计也越来越受到人们的关注。尽管打分函数和分子对接方法历经一个多世纪的发展,已取得了长足的进步,然而,现有方法大多面向蛋白质-配体体系发展而来,针对核酸-配体体系的方法仍然或缺。此外,由于核酸与蛋白质的结构、物理化学性质等不同,适用于蛋白质-配体体系的打分函数与分子对接方法并不一定适用于核酸-配体体系。因此,针对核酸-配体体系,发展DNA-配体和RNA-配体的打分函数和分子对接方法仍是药物设计领域亟待解决的问题之一。 本文分别以DNA和RNA为研究对象,集中于研究和发展DNA-配体和RNA-配体的打分函数与分子对接方法。在第2章中,本文以DNA-配体为研究体系,对本课题组前期发展的DNA-配体分子对接方法iDNASBinder与其他主流分子对接方法（如AutoDock和Glide等）的计算模拟精度进行测试评估,结果表明iDNASBinder在DNA-配体活性结合模式的预测以及打分函数的敏感性方面均显著优于其他方法,为基于DNA的药物设计方法提供了方法基础。在第3章中,本文以RNA-配体为研究体系,基于反玻尔兹曼统计原理,通过统计RNA-配体复合物晶体结构,发展了RNA-配体知识型打分函数,并依据AMBER力场的分子间作用函数形式和其针对RNA体系的力场参数,发展了RNA-配体力场型打分函数,设计了RNA-配体分子对接多目标优化模型,最终发展了RNA-配体的分子对接方法RNABinder,针对45个RNA-配体复合物的测试集,通过与其他分子对接方法（如AutoDock和Glide）的对比测试发现,RNABinder的复原率为40.00%,优于Glide SP（35.56%）和Glide XP（33.33%）,但低于AutoDock的复原率（68.89%）,表明RNABinder可以较为理想地识别RNA-配体活性结合模式,具有相对较高的计算可靠性。 综上所述,本文针对核酸体系,研究了DNA-配体分子对接方法,发展了RNA-配体分子对接方法RNABinder,为靶向核酸的药物设计提供了有力的依据。