文献类型：学位论文

中文题名：靶向Syk的抗RA活性化合物的设计、合成与活性研究

作者：金慧[1];

机构：[1]华东理工大学;

导师：李剑;华东理工大学

授予学位：硕士

语种：中文

中文关键词：类风湿性关节炎;脾酪氨酸激酶;抑制剂;靶向治疗;成纤维样滑膜细胞

摘要：类风湿性关节炎(RA)是一种高致残、危害严重、难治疗的全身性自身免疫疾病,目前尚无特效治疗药物。非受体型脾酪氨酸激酶(Syk)被证明与类风湿性关节炎相关的关键介质的释放、信号通路的传导以及相关细胞家族的激活有密切联系。Syk被视为是最具有前景的治疗RA的靶标。我们课题组前期通过盲筛得到一个具有较好Syk抑制活性的化合物A01,基于A01的结构,我们设计合成了46个杂环取代苯乙烯类衍生物(A02-47),其中36个衍生物(A12-A47)为全新结构。对这46个衍生物进行了Syk抑制活性测试,结果显示,有27个目标化合物对Syk有较强的抑制活性,半数有效抑制浓度IC50≤2μM的活性化合物有11个,半数有效抑制浓度2μM30%),并且A06(抑制率=59.95%@10μM)和All(抑制率=61.71%@10μM)抑制AA FLS的异常活化增殖作用最为明显,且表现出良好的浓度依赖性,明显强于临床Ⅲ期候选药物R788(抑制率=36.13%@10μM),这两个衍生物的半数有效抑制浓度估算在5-10μM之间。尤其是All,在分子和细胞水平这两个测试实验中,均表现出最佳的活性结果。因此,综合两次活性测试结果,All具有良好的Syk抑制作用及治疗RA的潜力,可作为本课题进一步研究的对象。基于生物测试结果,总结归纳了杂环取代苯乙烯类Syk抑制剂的构效关系,为今后进一步设计Syk抑制剂提供了结构信息,也为开发具有自主知识产权的RA治疗药物提供了有益线索。